由于鹽酸多柔比星脂質體項目與鹽酸伊立替康脂質體生產(chǎn)工藝相似可以共同使用同一條生產(chǎn)線從而合理擴大產(chǎn)能。目前開展鹽酸多柔比星脂質體項目的公司都有過考慮仿制鹽酸伊立替康脂質體。

與Doxil工藝類似，Onivyde先使用乙醇注入法制備空白脂質體，而后利用梯度法主動載藥將API鹽酸伊立替康包載于內(nèi)水相。整體制備工藝常規(guī)，唯yi的特別之處在于形成梯度的無機鹽的選擇。

為何Onivyde使用蔗糖八硫酸酯X鹽梯度？伊立替康的內(nèi)酯環(huán)結構易水解，在pH>6條件下發(fā)生開環(huán)反應轉變?yōu)轸人猁}型。而血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡合使得平衡快速偏向活性低的開環(huán)型，造成有效內(nèi)酯型比例過低。這一反應達到平衡時，羧酸鹽形式化合物所占比重高達90%。然而羧酸鹽型的伊立替康藥理活性低，毒性更強，因此選用強酸弱堿鹽做梯度以形成弱酸性內(nèi)水相環(huán)境對伊立替康在體內(nèi)的穩(wěn)定及藥效十分重要。

有部分企業(yè)在做仿制時采用硫酸銨梯度。硫酸銨也可形成符合條件的弱酸性內(nèi)水腔環(huán)境，但實驗發(fā)現(xiàn)，其與伊立替康形成的伊立替康硫酸鹽在體內(nèi)外釋放較快，滯留以及包載穩(wěn)定性不如藥物與蔗糖八硫酸酯形成的復合物。早在Hermes Biosci公司開發(fā)產(chǎn)品時就已報道了使用蔗糖八硫酸酯三乙胺鹽可高xiao率/高藥脂比的包載伊立替康（>800g/mol磷脂）并維持其在脂質體內(nèi)部的穩(wěn)定。這是因為蔗糖八硫酸酯部分具有高價負電性，三乙胺部分具有空間位阻，能夠降低藥物被水解的概率，延長藥物體內(nèi)半衰期至56.8小時。而硫酸銨只能提供弱酸性環(huán)境并不能實現(xiàn)以上作用。

另有實驗表明使用蔗糖八硫酸酯X鹽載藥，藥物治療指數(shù)、生物利用度、釋放及藥時曲線等體內(nèi)行為都有改善，因此Onivyde選擇其作為梯度載藥fang法。

伊立替康脂質體輔料——蔗糖八硫酸酯鉀鹽、蔗糖八硫酸酯鈉

| 產(chǎn)品名：蔗糖八硫酸酯鉀
| 貨號：011001
| 英文名：Potassium Sucrose Octasulfate
| CAS號：73264-44-5
| 分子式：C12H14K8O35S8
| 分子量：1287.52
| 性狀：白色固體粉末
| 純度：99.8%
| 含量：100.7%
| 溶解性：≥100mg/mL (H2O)
| 熔點 ：>230℃

| 產(chǎn)品名：蔗糖八硫酸酯鈉
| 貨號：011002
| 英文名：Sucrose octasulfate sodium salt
| CAS號：74135-10-7
| EINECS號：420-660-7
| 分子式：C12H14Na8O35S8  
| 分子量：1158.66
| 性狀：白色固體粉末
| 純度：≥99%  
| 溶解性：≥100mg/mL (H2O)
| 熔點：159~164℃